Este texto está sendo republicado em função de uma parceria entre o Politize! e a Rede Análise Covid-19, uma rede multidisciplinar de pesquisadores voluntários com o objetivo de coletar, analisar, modelar e divulgar dados relativos a COVID-19. O texto original pode ser acessado no site da rede.

Talvez você se lembre de uma cenas do filme clássico “Do mundo nada se leva”. A história está perto do fim e os dois patriarcas parecem que não irão se entender. O rentista rico expulsará a família humilde e alegre da casa deles (sim, família da amada do filho dele). O final aparenta ser trágico e resta aos dois entrar no elevador e descer para avisar a todos. Os dois entram no elevador, mas, ao saírem, o rico senhor tem um momento catártico e deixa aquele elevador com o sentimento que a vida é mais do que dinheiro e status social. O final trágico se vai, dando lugar à esperança.

O mundo hoje vive um momento sombrio, mas assim como no filme “Do mundo nada se leva”, estamos em busca de um “elevador” que evite o pior. A ciência avança para uma resposta e, nesse caso, as respostas são as vacinas contra a COVID-19. Muitas estão sendo desenvolvidas e em diversas fases e aqui apresentaremos um panorama delas.

Para começar, vamos apresentar algumas noções básicas e gerais sobre vacinas e seu desenvolvimento.

Como funcionam as vacinas?

Vacinas agem introduzindo patógenos (organismos capazes de causar doenças) enfraquecidos ou partes destes no corpo humano. Essas moléculas – ou partes das moléculas – após processados pelo organismo são reconhecidas pelas células do sistema imune,  são denominadas de antígenos. Esses antígenos podem ou não estimular uma resposta imunológica do corpo. Eles (os patógenos) não  causam a doença, mas são suficientes para que o corpo reconheça novos patógenos similares como estranhos e comece a produzir células imunes que podem destruí-lo mais rapidamente.

Tendo destruído o patógeno morto ou enfraquecido, algumas células imunes servem como células de memória ou proteínas que, em caso de novas infecções no organismo, geram uma resposta imune acelerada, destruindo o invasor antes que a pessoa adoeça. Logo, podemos dizer que uma vacina é uma preparação biológica constituída por agentes patogênicos (podem ser vírus ou bactérias que causam doenças) em sua versão atenuada ou morta [1; 2].

As etapas do desenvolvimento de uma vacina

Outro aspecto fundamental é compreender e conhecer as etapas de desenvolvimento de uma vacina. Tudo começa com a síntese do antígeno em laboratório. Nos deteremos mais nessa etapa um pouco mais a frente no texto, apontando as peculiaridades dos antígenos presentes nas vacinas contra o novo coronavírus. Após, a vacina é testada em animais e, caso os resultados mostrem segurança e sejam promissores, são feitos testes em seres humanos, geralmente em três etapas [3; 4]:

Fase 1: A vacina é administrada em um pequeno grupo de pessoas, testando diferentes concentrações e comparando indivíduos expostos ao composto ou a solução placebo, a finalidade principal é avaliar a segurança da vacina. Se tudo correr bem, ou seja, se os benefícios são grandes e os riscos muito pequeno passa-se para fase seguinte;

Fase 2: Nesta etapa aumenta-se o número de participantes, sendo o estudo realizado de forma randomizada. Outros grupos de pessoas são incluídos, entre eles idosos e crianças;

Fase 3: Esta fase testa a eficácia e a segurança de milhares (ou dezenas de milhares) de pessoas. O número substancialmente maior de participantes nesta fase ajuda os pesquisadores a aprender sobre os possíveis efeitos colaterais raros da vacina e a avaliar com maior poder estatístico se a vacina está funcionando, através da comparação entre o número de indivíduos expostos vacinados que apresentaram a doença (caso existam) e o número de indivíduos expostos vacinados que não apresentaram a doença.

Algumas observações finais sobre o desenvolvimento de uma vacina

Após todas as etapas e com resultados que comprovem a segurança e a eficácia da mesma, ela então será direcionada para aprovação pelo órgão regulamentador de cada país. Vale lembrar que não existe órgão global que regulamenta e autoriza o uso de uma vacina em todos os países.

Outro elemento é que alguns estudos podem realizar fases combinadas. O que é isso? Desenvolver ao mesmo tempo etapas 1-2 e/ou 2-3 como estão fazendo a Universidade Oxford, Sinovac, Novavax, BioNTech/Pfizer e outras na pesquisa de desenvolvimento da vacina contra COVID-19 [4;5].

As vacinas contra a COVID-19

Agora, vamos buscar dar um panorama sobre o desenvolvimento das vacinas contra a COVID-19. Cabe destacar que inicialmente havia pouca crença de que uma vacina poderia ser desenvolvida em menos  de dois anos, pois até agora a vacina com desenvolvimento mais rápido em toda história foi contra o Ebola, que demorou cinco anos para ficar pronta [6].

Nunca houve tanto investimento financeiro e tantos pesquisadores juntos em busca de um mesmo objetivo e fazendo uso de novas tecnologias que podem permitir um avanço mais rápido [3;7]. É relevante destacar a iniciativa da Aliança Global para Vacinas e Imunizações (do inglês, GAVI), que é liderada pela Fundação Bill e Melinda Gates e conta com a participação de empresas e governos com intuito de financiar a produção e distribuição de vacinas contra a COVID-19 para países de média e baixa renda, de  forma a dinamizar as pesquisas e aliviar um pouco o gargalo da distribuição para vacinação em massa [10].

Países como EUA, China e o agrupamento político do Reino Unido estão investindo bilhões de dólares no desenvolvimento de uma vacina. A quantidade de pessoas com alta expertise trabalhando ao mesmo tempo pode ser constatada pelas participações de empresas e instituições como Instituto Pasteur, Universidade de Oxford, Johnson & Johnson, Merck, Universidade Georgia, Moderna, Pfizer e muitas outras que estão concentrando esforços para desenvolver uma vacina contra o novo coronavírus[5].

Segundo atualização em 09/06/2020 da Organização Mundial da Saúde (OMS), são ao todo 136 vacinas em desenvolvimento, sendo 126 em fase pré-clínica e dez em fases de testes em pessoas. Destas dez, duas estão na Fase 1, sete iniciando ou em meio à Fase 2 e uma na Fase 3 [5]. Ressalto ainda que mais uma anunciou o início da Fase 1 para o mês de Julho [8]. Vale destacar que todas as vacinas tiveram seu desenvolvimento iniciado esse ano.

A velocidade nesse desenvolvimento depende de diversos fatores. Aqui vamos discorrer sobre aspecto que vem tendo menos visibilidade, talvez por ser um assunto que necessite maior conhecimento técnico,  que são os diferentes métodos para sintetizar um antígeno viral.  As técnicas clássicas envolvem  cultivar o vírus em ovos de galinha ou em cultura celular, e esse procedimento é muito lento: pode-se levar meses só para obtenção de um antígeno promissor, o que não é nada adequado para a urgente necessidade da pandemia de COVID-19.

Assim, a maior parte das empresas está voltada para vacinas focadas em produzir material genético viral, e não o vírus inteiro. Os cientistas usam informações do genoma viral para estimular a resposta imune nos indivíduos vacinados. Isso pode ser feito injetando partes do DNA ou RNA do vírus modificadas.[3].

E quais são as principais vacinas  sendo testadas atualmente?

Agora vamos falar rapidamente das dez vacinas em fase clínica e de mais duas que se apresentam de forma destacada tanto pelo grande aporte financeiro quanto pela expertise no desenvolvimento de vacinas. Começaremos da mais adiantada até aquelas ainda em fase pré-clínica:

1ChAdOx1 nCoV-19: Desenvolvida pela Universidade Oxford (Reino Unido)/AstraZeneca, é uma vacina de vetor adenoviral e encontra-se na Fase 3 de testes. Essa vacina utiliza um adenovírus modificado para liberar no corpo humano os genes do SARS-CoV-2 e apresenta vantagens na eficácia, precisão e robustez da resposta imune do corpo [5;9]. É importante destacar que, apesar de estar na Fase 3, as análises dos resultados da Fase 1 ainda não foram concluídas [11].

Parte dessa terceira fase será realizada envolvendo participantes brasileiros, pois o nível de transmissão no Reino Unido caiu muito devido às medidas de isolamento social, enquanto  no Brasil continua muito alto [28]. Ainda existe a expectativa para que o Brasil passe a ter alguma prioridade no uso da vacina, mas não há confirmação oficial desse tipo de colaboração [36].

A AstraZeneca recebeu 750 bilhões de dólares da GAVI, e esse valor deve ser destinado para produção de doses da vacina para países de médias e baixa renda. Outro projeto intitulado “Operation Warp Speed” (em português algo similar a Operação Velocidade Aberrante) fomentado pelo governo americano tem como objetivo final disponibilizar 300 milhões de doses para os EUA. Ainda através do aporte da BARDA são previstas 100 milhões de doses para o Reino Unido[34; 35], mesmo antes dos testes finais provarem a eficácia e segurança da vacina. A expectativa é que já estejam fabricadas um milhão de doses em setembro deste ano [29];

2Adenovirus Type 5 Vector: Desenvolvida pela CanSino Biological Inc./Beijing Institute of Biotechnology, está na Fase 2 e, assim como a ChAdOx1 nCoV-19, é uma vacina de vetor viral. Os resultados da Fase 1 foram publicados em artigo científico e se mostraram promissores, apresentando segurança e bons indícios de sua eficácia. Porém, é bom lembrar que, como todo estudo na Fase 1, a quantidade de pessoas e grupos é limitada [12];

3mRNA encapsulado: Desenvolvida pela Moderna, trata-se de uma vacina gênica que utiliza os genes modificados do SARS-CoV-2 (RNA viral) para causar a resposta imunológica do corpo. A empresa publicou os resultados preliminares em press release, de forma incompleta e não revisada pelos pares , mas indicando que os achados iniciais são positivos [13]. A empresa causou celeuma ao fazer essa divulgação, gerando enorme aporte financeiro via mercado de ações, apesar da Moderna nunca ter chegado a licenciar para comércio qualquer um de seus produtos [15]. O início da Fase 1 está marcado para Julho/2020 [14];

4Inativada: Desenvolvida pela Wuhan Institute of Biological Products/Sinopharm, a vacina é feita de partículas do SARS-CoV-2 cultivadas em laboratório e sem capacidade de causar a COVID-19. Na Fase 1, iniciada em 23 de abril, participaram um total de 96 voluntários de três faixas etárias, nos quais foi injetada a vacina. A Sinopharm comunicou que a vacina demonstrou bom perfil de segurança até o momento e que os participantes do estudo seguem sob observação. Como a Administração Nacional de Produtos Médicos da China aprovou as Fases 1 e 2 devido aos resultados robustos de estudos pré-clínicos, a Fase 2 já está em andamento, mas ainda sem resultados divulgados [05; 16].

5Inativada: Desenvolvida pela Beijing Institute of Biological Products/Sinopharm, está na Fase 2 e,assim como a anterior, é do tipo inativada. Tem-se a perspectiva de que a linha de produção do Instituto poderá produzir anualmente de 100 a 120 milhões de doses [17];

6Inativada + adjuvante alumínio: Desenvolvida pela Sinovac, a vacina é do tipo inativada. Apresentou resultados pré-clínicos muito detalhados e promissores, tendo protegido macacos-rhesus do SARS-CoV-2 [18]. Atualmente está na Fase 2, que contará com a participarão de 1000 pessoas. O setor executivo da empresa declara 99% de chance de eficácia [19], porém cabe lembrar que sem dados isso é apenas especulação, pois bons resultados pré-clínicos não obrigatoriamente significam bons resultados clínicos. A vacina será testada na Fase 3 no Estado de São Paulo por meio do Instituto Butantan, serão nove mil participantes no Brasil, caso seja atestada a eficácia da vacina, o acordo de cooperação prevê a transferência de tecnologia da Sinovac para o Instituto Butantan possibilitando produção em território nacional [37], ressalte-se que ainda não foram divulgados resultados das Fases 1 e 2;

7Glicoproteína recombinante de SARS-CoV-2 (adjuvante MatrixM): Desenvolvida pela Novavax, é uma vacina  que utiliza uma proteína do novo coronavírus para causar resposta imunológica do corpo [4, 20]. Está na Fase 2 e recebeu mais de 360 milhões de dólares do Fundo da Defesa dos EUA. A divulgação dos primeiros resultados é esperada para o mês de julho [21];

8mRNA: Desenvolvida por BioNTech/Fosun Pharma/Pfizer e, assim como a vacina da Moderna, é uma vacina gênica, que usa os genes do SARS-CoV-2 para desencadear a resposta imune. O Banco Europeu de Investimento forneceu um aporte de 100 milhões de Euros para o desenvolvimento desta vacina [22]. A vacina está na Fase 2 e ainda não divulgou seus resultados, mas tem-se a expectativa, em caso de achados positivos, de que ela já será fabricada em larga escala a partir de setembro [23];

9Inativada: Desenvolvida pelo Institute of Medical Biology and Chinese Academy of Medical Sciences, que já desenvolveram as primeiras vacinas inativadas do mundo para a poliomielite e Síndrome Mão-Pé-Boca [33]. Esta vacina inativada está na Fase 1 de testes de segurança, de acordo com a OMS [5] e sem nenhum resultado divulgado.

10Plasmídeo (DNA) com eletroporação: Desenvolvida pela Inovio, essa é mais uma vacina gênica. A empresa comunicou que realizará a Fase 1 em duas etapas, avaliando a segurança e a eficácia da vacina primeiramente em 40 adultos saudáveis, com subsequente ampliação para 120 pessoas. A Fase 1 será realizada em Seul [24];

11- Ad26: Desenvolvida pela Janssen Pharmaceutical Companies/Johnson & Johnson, é uma vacina de vetor viral assim como a desenvolvida pela Universidade Oxford/AstraZeneca. Apresentou bons resultados nos testes pré-clínicos em macacos [25]. Em 09/06, a empresa  antecipou o início das Fases 1 e 2, inicialmente previstas para começar em setembro [26]. Devido a um acordo com Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos EUA, a empresa teve um aporte de um bilhão de dólares para o desenvolvimento da vacina contra a COVID-19 [27];

12- Proteína S produzida em baculovírus: Desenvolvida pela Sanofi Pasteur e GSK,  grandes desenvolvedoras de vacina do mundo, utiliza vírus projetados para se multiplicarem em células de insetos. A empresa afirma ter a capacidade de produzir 600 milhões de doses anuais da vacina [4]. Os testes e todas fases em humanos devem acontecer/iniciar até o fim do ano de 2020.

Como pôde ser visto, mesmo que de forma sucinta, o desenvolvimento de uma vacina é algo cientificamente complexo. Precisamos nos lembrar também que, até agora, a vacina mais rápida já licenciada levou cinco anos para ser finalizada. Isso atesta a complexidade do processo, mas não necessariamente prediz a celeridade com que ficará pronta uma vacina contra a COVID-19. A ciência leva seu próprio tempo, contudo o prazo agora é curto e precisamos de uma resposta mais rápida e eficaz. Porém, os pesquisadores não podem abrir mão nem da segurança, nem da ética, e aparentemente não estão: na verdade, estão sendo mais acompanhados do que nunca [31].

A situação é delicada. A pandemia assola nossos corpos, mas também nossas mentes e corações, a resposta está vindo, o elevador está chegando. Não vai chegar na hora que todos queremos, contudo chegará, provavelmente, com uma rapidez nunca antes vista. Lembremos que há, além da ciência, o belo, a arte, o amor e muitas outras coisas que nos dão esperança; nos apeguemos a elas! Mesmo em momentos desesperadores sempre existirão as cenas de beijo [32] para qual o elevador nos levará para um lugar no qual sempre residirá a esperança e o sorriso.

E então, conseguiu entender um pouquinho melhor sobre o processo de desenvolvimento de uma vacina para a COVID-19? Deixe seus comentários.

Referências

[1] NICHOL, Kristin L.; TREANOR, John J. Vaccines for seasonal and pandemic influenza. The Journal of infectious diseases, v. 194, n. Supplement_2, p. S111-S118, 2006. Disponível em:  https://academic.oup.com/jid/article/194/Supplement_2/S111/850453

[2] MOYLE, Peter Michael; TOTH, Istvan. Modern subunit vaccines: development, components, and research opportunities. ChemMedChem, v. 8, n. 3, p. 360-376, 2013. Disnponível em: https://chemistry-europe.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/cmdc.201200487

[3] Scientific American (Genetic Engineering Could Make a COVID-19 Vaccine in Months Rather Than Years)

[4] NYTimes (Coronavirus Vaccine Tracker)

[5] OMS (Draft landscape of COVID-19 candidate vaccines)

[6] Tecmundo (Por que a vacina do coronavírus pode demorar para chegar?)

[7] MULLARD, Asher. COVID-19 vaccine development pipeline gears up. The Lancet, v. 395, n. 10239, p. 1751-1752, 2020. Disponível em: https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31252-6/fulltext

[8] Reuters (J&J moves up start of coronavirus vaccine human trials to July) 

[9] URA, Takehiro; OKUDA, Kenji; SHIMADA, Masaru. Developments in viral vector-based vaccines. Vaccines, v. 2, n. 3, p. 624-641, 2014. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4494222/

[10] Gavi.Org (Covid-19 vaccine race) 

[11] EU Clinical Trial Register

[12] ZHU, Feng-Cai et al. Safety, tolerability, and immunogenicity of a recombinant adenovirus type-5 vectored COVID-19 vaccine: a dose-escalation, open-label, non-randomised, first-in-human trial. The Lancet, 2020. Disnponível em: https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31208-3/fulltext#%20

[13] Rede Análise COVID-19 (A corrida de uma vacina mRNA contra a COVID-19)

[14] National Geographic Brasil (Vacina contra coronavirus é aprovada em primeiro estudo com humanos. A cura está chegando?)

[15] Revista Piauí (COVID-19 – Vídeo)

[16]GenEngNews (Sinopharm Group (Wuhan Institute of Biological Products) and Chinese Academy of Sciences (Wuhan Institute of Virology)

[17] Straits Times (Chinese vaccine could be ready by year-end, government body says)

[18] Science (COVID-19 vaccine protects monkeys from new coronavirus, Chinese biotech reports)

[19] SkyNews (Coronavirus: 99% confident that COVID-19 vaccine will work, says Chinese firm)

[20] NEEK, Medea; KIM, Tae Il; WANG, Szu-Wen. Protein-based nanoparticles in cancer vaccine development. Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine, v. 15, n. 1, p. 164-174, 2019. Disnponível em: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1549963418305239

[21]Reuters (Novavax gets U.S. defense funding for its COVID-19 vaccine)

[22] Fierce Pharma (Coronavirus tracker: NIH, Novartis nix hydroxychloroquine COVID trials; Cipla scores OK for remdesivir generic)

[23]NyTimes (Pfizer Begins Human Trials of Possible Coronavirus Vaccine)

[24] Reuters (UPDATE 2-Inovio plans human trials for potential COVID-19 vaccine in South Korea in June)

[25] NYTimes (Prototype Vaccine Protects Monkeys From Coronavirus)

[26] Reuters (J&J moves up start of coronavirus vaccine human trials to July)

[27] JnJ (Johnson & Johnson Announces a Lead Vaccine Candidate for COVID-19) 

[28] Estadão (Vacina contra a covid-19 desenvolvida na Universidade de Oxford será testada também no Brasil)

[29] Telegraph (University of Oxford coronavirus vaccine: everything we know so far)

[30]https://www.teletrader.com/covid-19-human-vaccine-trials-to-finish-in-2020-sanofi/news/details/52319444

[31]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMp2005630

[32] AdoroCinema (Cinema Paradiso)

[33] Gavi.org (Vaccine Race) 

[34] Reuters (U.S. orders 300 million doses of potential COVID-19 vaccine)

[35]Telegraph (How close are we to a coronavirus vaccine? Latest news on UK and US trials)

[36]Uol (Brasil pode ter prioridade no uso de vacina de Oxford)

[37]Uol (Vacina produzida em SP testará 9 mil e pode estar disponível em 2021) 

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